肾脏纤维化是慢性肾脏病（CKD）发展至终末期的最终结果，其主要特征包括肾小球硬化和小管间质纤维化。目前，CKD的治疗包括使用抗高血压药物，如血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂，以及采取其他血压控制措施，包括减少蛋白质和盐的摄入。除了透析和手术（即肾移植）外，似乎还没有有效的治疗肾纤维化和终末期肾病的方法。因此，治疗方法的创新是十分必要且重要的。

肠道微生物群与肾脏疾病的关联最近得到了重视，2022年10月3日，中国药科大学中医药学院张志浩作为通讯作者在Nature Communications（IF=17.694）发表了题为“The gut microbe Bacteroides fragilis ameliorates renal fibrosis in mice”的研究论文，该研究发现脆弱拟杆菌（B.fragilis）通过降低LPS和提高1 , 5 - A G 水平改善肾纤维化，为开发脆弱拟杆菌治疗慢性肾病的潜力提供了必要的基础。值得注意的是，在本研究中，作者使用了汉恒提供的慢病毒成功构建了SLC5A2基因过表达HEK293细胞稳转株。

接下来让我们看看文章的研究结果：

作者先后从武汉大学人民医院和普陀人民医院各招募了一组CKD患者和一组年龄和性别匹配的健康对照，发现CKD患者中脆弱拟杆菌的相对丰度显著降低。此外，脆弱拟杆菌的丰度与BUN和Scr呈显著负相关。因此，作者将重点放在脆弱拟杆菌上，以研究该物种与CKD之间的关系。

图1慢性肾脏病（CKD）人群中的脆弱拟杆菌丰度

接着作者使用肾纤维化UUO小鼠模型，完成了一项口服活的非热杀的脆弱拟杆菌实验，发现脆弱拟杆菌治疗显著改善了其肾脏形态并降低了肾脏指数。免疫荧光显示，波形蛋白的表达明显减少，E-Cadherin的表达明显增加。Masson染色显示，肾小管扩张、肾小管萎缩和间质间隙变宽，严重炎性细胞浸润减弱。这些发现共同表明，通过口服灌胃补充活的脆弱拟杆菌能够改善UUO小鼠的肾脏纤维化。

图2 脆弱拟杆菌能够改善UUO小鼠的肾脏纤维化

与正常小鼠相比，UUO小鼠中TGF-β、Smad2、Smad3的表达均显著增加，然而在脆弱拟杆菌治疗后TGF-β、Smad2和Smad3表达的显著减弱。还发现UUO导致Keap1和ROS生成分子（包括12 Lox和Rac1）显著增加。在脆弱拟杆菌治疗后，UUO小鼠中抗氧化蛋白（Nrf2）的表达显著下调。这些结果表明，脆弱拟杆菌通过抑制UUO模型中的氧化应激和TGF-β/Smad信号通路来减轻肾纤维化。

图3 脆弱拟杆菌通过抑制UUO模型中的氧化应激和TGF-β/Smad信号通路来减轻肾纤维化

有报道称CKD患者血清中的1,5-AG的水平呈现显著降低。为评估脆弱拟杆菌治疗后的代谢物变化，作者使用气相色谱-质谱（GC-MS）分析治疗前后UUO小鼠血清样品，发现用脆弱拟杆菌治疗可以显著上调UUO小鼠的血清1,5-AG水平。接着作者探究了1,5-AG在UUO小鼠中的肾保护作用，1,5-AG的给药显著改善了UUO小鼠的肾脏形态，降低了UUO小鼠的肾脏指数，并降低了几种促纤维化标志物的水平。此外，1,5-AG在UUO小鼠中激活Nrf2/Keap1并抑制TGF-β/Smad信号通路。这些结果表明脆弱拟杆菌通过上调1,5-AG水平来减轻肾纤维化。

图4 1,5-AG减轻UUO模型中的肾纤维化

SGLT2 (SLC5A2)是一种表达于肾皮质的葡萄糖转运蛋白，主要负责从肾小球滤液中重新吸收葡萄糖，接下来，作者在稳定表达SGLT2的HEK293细胞与野生型（WT）细胞中进行1,5-AG的细胞摄取实验。发现在稳定表达SGLT2的HEK293细胞中1,5-AG的摄取量比WT细胞高1.7倍，这表明1,5-AG是SGLT2的底物，SGLT2负责1,5-AG的肾重吸收。

图5 SGLT2负责1,5-AG的肾重吸收

草药能够维持肠道菌群的稳态，作者评估了14种草药成分对脆弱拟杆菌的生长调节作用。发现madecasoside（Mad）促进了脆弱拟杆菌的生长，提高了脆弱拟杆菌的丰度，通过口服Mad可以改善肾脏形态和肾脏指数。这些结果表明，Mad以肠道微生物群依赖的方式保护小鼠免受肾纤维化。

图 6 Mad以肠道微生物群依赖的方式保护小鼠免受肾纤维化

在这项研究中，作者发现脆弱拟杆菌的减少是CKD患者的一个关键特征。此外，作者发现了未被认识的脆弱拟杆菌对CKD进展的作用，并进一步证明了脆弱拟杆菌通过上调CKD患者中1,5-AG水平来减轻肾纤维化。此外，通过体外筛选发现一种中药成分Madecassosid可促进脆弱芽孢杆菌生长，显著改善肾纤维化。综上所述，该研究说明了脆弱拟杆菌在肾纤维化恢复中的机制作用，并拓展了脆弱拟杆菌以及Madecassosid用于CKD治疗的前景。

< 上一篇

返回列表

下一篇 >